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Nature重磅:獵殺癌細胞基因名單發布!揭秘628個抗癌藥物靶點

瀏覽次數:448      日期:2019年04月18日 14:12

 

 

癌癥每年威脅數千萬人的生命健康,傳統化療會攻擊全身,導致不必要的副作用,如脫發、惡心和疲勞。
在癌癥治療研究中,科學家和制藥公司一直在努力探索新的靶向療法,靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞,而對健康組織不產生影響。新靶向藥物研發在開始階段選擇良好的藥物靶點被視為藥物研發最重要的一環。近幾年,CRISPR已成為用于腫瘤藥物靶點發現的獨特工具,可用來突變、抑制或激活任何目標人類基因。

 

 
 
 

 

4月10日,來自英國Wellcome Sanger研究所等機構由Mathew Garnett和Kosuke Yusa領銜的團隊在Nature雜志上報道了一項重大研究成果:
利用CRISPR-Cas9基因編輯技術,研究人員敲掉了橫跨30個癌種的324種癌細胞系中的18009個基因,并開發出一種可優先考慮現有癌癥藥物靶點和發現新靶點的基因評分計算框架。利用該評分策略,研究團隊最終確定了628個獨特的優先靶點,包括泛癌靶標基因和癌癥類型特異基因。

 

該最新研究中所描述的CRISPR篩選方法可以通過促進新的、多樣化和更有效的癌癥藥物靶點組合,為藥物開發的初期階段提供信息。
這也是科學家首次實現從基因組規模的水平上,以數據驅動的方式,尋找有效的抗癌靶點。
 
 
為全面記錄癌細胞生長或適應性所需的基因,研究人員首先在339個癌細胞系中,針對18,009個基因進行了CRISPR適應性篩選。經過質量控制,該研究最終分析數據來自30種不同癌癥類型19種不同組織的324個細胞系,包括肺癌、乳腺癌、結直腸癌等常見癌癥和卵巢癌、胰腺癌等癌癥類型。
根據獲取的基因數據,研究人員在每個細胞系中平均發現1,459個適應基因,其中41%的靶點基因在一種或多種細胞系中具有適應性效應。經過分析,83%具有適應效應的靶點基因可在約50%的癌細胞系中誘導依賴性。
▲目標優先級框架
 
經過初步的篩查,研究人員確實得到了不少目標基因,不過初步的結果并不能說明哪些基因更適合作為抗癌靶點。
為獲得特定環境下的適應基因清單,研究人員開發了一個計算框架,為每個基因分配一個優先級分數,以排除可能具有潛在毒性的不良靶點基因、核心適應基因以及未表達或純合缺失的基因。每個基因70%的優先級評分來自不同依賴細胞系的CRISPR實驗證據,其依據是適應效應的大小、適應性缺陷的重要性、目標基因表達、目標基因突變狀態和同一通路的其他適應性證據。
利用該評分策略,每個基因分配了一個范圍從0到100的優先級分數。經過進一步的分析,排除那些有潛在毒性的靶點,科學家終于生成了一個包含628個基因的“獵殺癌細胞基因名單”,包括泛癌靶標基因和癌癥類型特異基因。
“獵殺癌細胞基因名單”

其中有457個基因(74%)只出現在一種(56%)或兩種(18%)癌癥類型中。而且,在這些基因里面,有120個(19%)至少有一個相關聯的生物標志物,因此它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。
▲ 靶點(上面一行)和對應的生物標志物(下面一行)
 
隨后,研究人員根據藥物開發的可操作性將確定的優先靶點分為三組

 

第一組已批準抗癌藥的靶點或臨床前研發中批準的抗癌藥物或化合物的靶點組成,共計40
第二組由在臨床研發中沒有藥物但有證據支持目標可操作性的靶點組成,共計277
第三組由目前沒有在研藥物,甚至連支撐的證據都少有的靶點組成,共計311

 

 
研究結果顯示第一組優先靶點中富含蛋白激酶,突出了該類靶點藥物開發的焦點。此外,與第二、三組相比,第一組靶點的功能更加多樣化。第二組很有可能是通過傳統模式即可處理的新靶點,是藥物研發的優先候選靶點。
該研究還證實了WRN解旋酶是MSI類型癌癥的一個有潛力的靶點。WRN在DNA修復、復制、轉錄和端粒維持中具有不同的作用。在細胞水平以及模式小鼠身上證實,WRN和MSI是一對“合成致死”的好搭檔。
文章作者Francesco Iorio博士說:“為了讓新藥在臨床試驗的最后階段獲得最大的成功機會,在藥物開發過程的開始階段選擇最佳和最有前景的藥物靶點是至關重要的。
“這是我們第一次以數據驅動的方式,在基因組水平上提供指導,為開發新的抗癌藥物提出新的治療目標。
新開發的靶點優先級評估系統可以縮小研究范圍,有助于提高藥物研發成功率。而這一項巨大的工作,旨在識別不同癌癥中存在的所有靶點,以便科學家利用這些信息為下一代精確癌癥治療提供證據支持。

 

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明星靶點:AKT1
AKT1基因編碼的是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)依賴的機制被胞外信號激活。AKT則是PI3K/AKT信號通路中核心因子,PI3Ks能特異性磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的3位羥基,產生第二信使肌醇類物質如PIP3,PIP3可促使AKT轉移到細胞膜上并被PDK1/PDK2活化,活化的AKT重新定位到細胞質、細胞核或細胞內其它部位,磷酸化大量的底物蛋白,進而調節細胞的功能,異常活化的AKT會導致腫瘤發生。

(CSB-PA15905A0Rb )
種屬反應性:Human  
應用范圍: ELISA, WB, IHC, IF, IP

 

 

 

明星靶點:HDAC1
HDAC1 該基因編碼E-鈣粘蛋白(E-Cadherin)是鈣依賴性細胞粘附蛋白,屬于鈣粘蛋白家族成員,CDH1基因參與調節細胞粘附、遷移和上皮細胞增殖,其功能缺失導致細胞更容易侵襲與轉移,該基因的突變與胃癌、乳腺癌、結直腸癌、甲狀腺癌和卵巢癌密切相關。

(CSB-PA17869A0Rb )
種屬反應性:Human  
應用范圍: ELISA, IHC, IF, ChIP

 

 

 

明星靶點:TYMS
TYMS(thymidylate synthase)基因編碼的胸苷酸成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶,是腫瘤生長的重要因子,同時它也是5-FU發揮細胞毒性作用的目標酶。
 
(CSB-PA025393LA01HU)
種屬反應性:Human  
應用范圍:ELISA, WB, IF, IP

 

 

 

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本文參考信息來源:
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1103-9
本文頭圖基于CCO協議引用,內容圖片來源:
Nature: Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens
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